"류마티스 관절염 원인 찾았다"…공동연구팀, 관절손상 핵심 원인 규명

<류마티스 관절염 환자로부터 얻어진 활막세포에 MIF에 의한 이의 수용체인 CD44의 발현 증가 확인>활막 세포에서 CD44의 발현은 MIF 의존적임을 보여주는 그림이다. (A) 류마티스 활막 세포에 MIF로 24시간 배양 시 MIF 농도 의존적으로 CD44가 발현하였다. (B 와 C) IL-1β (Interleukin 1 beta : 인터루킨 1 베타)와 TNF (tumor necrosis factor : 종양괴사인자) 는 CD44를 유도시켰고 anti-MIF에 의해 MIF를 억제하면 이의 발현은 감소되었다. (D) 세포 표면에 CD44의 발현은 flow cytometry (유세포 분석기)로 측정하였다. (왼쪽) 류마티스 활막세포에 IL-1β (10 ng/mL) 또는 MIF (10 ng/mL)를 24시간동안 자극하였다. MIF (중간) 와 CD74 (오른쪽) 유전자가 결함된 마우스 활막 세포에서 CD44의 발현은 정상형 마우스에 비해 감소돼 있었다. (E) 활막 세포에 IFN-γ (Interferon gamma : 인터페론 γ) (10 ng/mL) 로 48시간 자극 시 CD74 (왼쪽)의 발현은 증가하나 와 CD44 (오른쪽)의 발현은 증가하지 않았다. 모든 data는 다른 3개의 활막 세포에서 3번의 실험을 통해 확인됐다.

국내외 공동 연구팀이 류마티스 관절염 발생과 관절손상의 핵심 원인을 밝혔다. 김완욱 가톨릭대 교수 연구팀과 미국 예일대 공동 연구팀은 류마티스 관절염 환자의 몸에 활막세포가 만들어내는 `대식세포 이동 저해인자(MIF)`와 `수용체(CD44)`가 관절염 발병과 관절염을 지속시키는 핵심 원인이란 사실을 밝혀냈다.

활막세포는 관절을 구성하는 기본세포다. 정상인 몸에서는 관절을 지지하고 양분을 공급하는 좋은 기능을 담당하지만 류마티스 관절염에서는 파괴적이고 공격적인 성질로 바뀐다. 대식세포 이동 저해인자는 면역 조절 물질로 염증 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

류마티스 관절염은 전 인구의 1% 내외에서 발생하는 만성염증성 질환이다. 활막세포가 종양(암)과 같이 증식해 뼈와 연골을 파괴하는 특징이 있다. 아직까지 왜 활막세포가 이런 비정상적인 특징을 지니는지는 분명히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 류마티스 환자의 활막세포가 세포를 활성화시키기 위한 경로 중 하나인 `MIF-CD44 엑시스(axis)`를 통해 자동적으로 활성화되고 스스로 공격성과 파괴성을 가져 결국 평생 동안 연속적으로 뼈와 연골을 파괴할 수 있음을 밝혔다. 연구팀은 MIF의 대립유전자(MIF alleles) 발현이 높은 환자는 이런 공격적인 성향이 보다 두드러지게 발생하는 것을 발견했다. 이는 활막세포 공격성이 유전적 형질에 영향을 받고 있음을 시사한다.

MIF라는 리간드(세포 수용체에 결합해 세포 기능을 조절하는 단백질)가 활막세포에 결합할 경우 CD44 수용체가 공격적인 타입으로 바뀐다. MIF는 활막세포 부착력과 이동성을 증가시키고 각종 염증매개물질 생성을 증가시켰다. 반대로 그 수용체인 CD44 유전자를 제거하면 MIF로 활막세포 부착력과 이동성이 현저히 줄어들었다. 활막세포 관절파괴능력에 `MIF-CD44 aixs`가 결정적인 역할을 하고 있음을 증명했다.

김완욱 교수는 “종양(암) 세포와 같이 비정상적으로 증식하고 강력한 침습성을 지닌 활막세포가 뼈와 연골을 파괴할 수 있는 핵심적인 메커니즘을 9년이라는 장기 연구를 통해 밝힌 것”이라면서 “앞으로 류마티스 관절염의 완치를 향한 약물개발에 기여할 것”으로 기대했다.

연구 결과는 국제학술지 미국국립과학원회보(PNAS) 11월 21일자에 게재됐다.

송혜영기자 hybrid@etnews.com