광주과학기술원(GIST·총장 임기철)은 권인찬 신소재공학과 교수팀이 암 표적 단백질 '허투(HER2)'에 작은 항체 단백질의 결합력을 정밀하게 조절하는 새로운 설계 원리를 제시했다고 28일 밝혔다.
대표적인 암 치료 표적 가운데 하나인 '허투'는 유방암과 위암 등 여러 암에서 많이 나타나는 동시에 정상 조직에도 존재한다. 특히 심장근육세포에도 허투가 존재해 허투를 표적으로 하는 항체 치료에서는 심장 독성이 문제가 될 수 있다.
현재 널리 활용하는 방법 가운데 하나가 '활성화 항체(activatable antibody)'다. 하지만 표적 결합 부위를 가려 두는 마스크가 항체에 너무 강하게 붙어 있으면 단백질분해효소가 연결 부위를 잘라도 떨어지지 않을 수 있고, 반대로 너무 약하게 붙어 있으면 단백질분해효소가 작용하기 전부터 떨어져 항체의 결합을 충분히 막지 못한다.
연구팀은 균형점을 찾기 위해 항체와 마스크가 맞닿아 있는 3차원(3D) 구조를 분석하고, 마스크가 항체에 단단히 붙는 데 중요한 두 아미노산 위치 Y61과 W104를 찾아내 두위치의 아미노산을 하나씩 바꾸거나 동시에 바꾸면서 마스크가 항체에 붙는 힘을 조절했다.
그 결과 두 위치를 모두 바꾸면 마스크가 너무 약해져 항체의 결합을 제대로 막지 못했지만, 한 곳만 바꾸면 평소에는 항체의 결합을 충분히 차단하면서도 단백질분해효소가 연결 부위를 자른 뒤에는 마스크가 떨어져 항체의 결합 기능이 회복되는 것을 확인했다.
이어 실제 종양 주변 환경에서 활성이 높아지는 단백질분해효소 MMP-9을 이용해 W104F 마스크의 성능을 검증했다. MMP-9이 연결 부위를 자르도록 설계한 결과, MMP-9을 처리하지 않았을 때에는 항체 조각의 '허투' 결합이 원래 항체 조각보다 약 125배 낮아 강하게 차단하는 것으로 나타났다.
이러한 효과는 '허투' 양성 유방암 세포에서도 확인했다. 유방암 세포(BT-474)에 W104F 항체 조각을 적용한 결과, MMP-9을 처리하지 않았을 때에는 세포에 대한 결합이 거의 나타나지 않았다.
권인찬 교수는 “이번 연구는 항체의 표적 결합 부위를 무조건 강하게 가리는 것이 아니라, 평소에는 항체가 표적과 결합하지 못하도록 막으면서도 단백질분해효소가 연결 부위를 자르면 마스크가 쉽게 떨어질 수 있도록 결합력을 정밀하게 조절하는 새로운 설계 원리를 제시했다는 데 의미가 있다”고 말했다.
이어 “항체-약물 접합체(ADC)와 이중항체 등 다양한 항체치료제에 적용해 치료 안전성을 높이는 데 활용할 수 있을 것으로 기대한다”고 덧붙였다.
전남광주=김한식 기자 hskim@etnews.com
