대사질환, 알츠하이머 등 특정 유전자가 과도하게 발현해 생기는 난치성 질환의 RNA 치료제를 부작용 없이 보다 정교하게 설계할 수 있는 길이 열릴 전망이다.
과학기술정보통신부는 김빛내리 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 단장과 노성훈 서울대 교수 공동 연구팀이 유전자 발현을 조절하는 단백질 '아고넛'의 활성화 과정을 세계 최초로 규명했다고 밝혔다.
우리 세포 안에는 유전자 과도 발현을 억제하여 신체 균형을 맞추는 마이크로 RNA(miRNA)가 존재한다. 이 miRNA가 실제로 세포 내에서 유전자 발현을 억제하려면 세포 안에서 필요 없는 유전자 정보를 찾아내 제거하는 단백질인 아고넛과 결합해 '단백질-RNA 복합체(RISC)'를 형성해야 가능하다.
그러나 miRNA가 아고넛과 결합해서 활성을 가지게 되는 과정은 지금까지 밝혀지지 않았으며, 이로 인해 RNA치료제 개발에도 한계가 있었다.
연구진은 아고넛이 유전자 조절 활성을 갖추는 과정을 직접 관찰하기 위해 세포 안에서 다른 단백질에 붙어 정상적인 3차원 구조를 갖추도록 도와주는 단백질 '샤페론'에 결합한 아고넛 복합체를 분리·정제했다. 이를 초저온 전자현미경(Cryo-EM) 기술을 이용해 원자 수준에서 구조를 분석했다.
그 결과 샤페론은 아고넛을 완전히 열린 형태로 붙잡아 miRNA가 들어갈 공간을 만들어 주는 것으로 나타났다. 그 공간에 miRNA가 들어가 결합하면 임무를 마친 샤페론은 떨어져 나가고, 아고넛은 유전자를 조절할 수 있는 닫힌 형태로 완성됐다.
연구진은 또 이 작동 원리를 검증하기 위해 시험관 안에서 결합 과정을 그대로 재현했다. 완성된 아고넛 복합체는 표적 유전자(mRNA)를 정확히 잘라내는 기능까지 정상적으로 수행했다.
특히 세포 내에서 존재하는 원래 형태인 이중가닥 miRNA가 있을 때만 아고넛이 안정적으로 작동했으며, miRNA가 없거나 단일가닥 형태일 때는 정상적인 구조가 만들어지지 않는다는 사실도 추가로 확인했다.
이를 통해 miRNA가 단순히 아고넛과 결합하는 대상이 아니라, 아고넛이 올바른 구조를 갖추도록 돕는 핵심 인자임을 밝혔다. 이는 miRNA가 유전자 조절 정보를 전달하는 역할을 넘어, 단백질 조립 과정에도 밀접하게 직접 관여함을 보여주는 성과다.
연구진은 어떤 RNA가 아고넛에 효율적으로 탑재될 수 있는지도 체계적으로 분석했다. 이를 통해 RNA의 화학적 특성, 이중나선 구조, 20~24개 염기의 최적 길이 등이 아고넛의 정상적인 결합에 필수적임을 확인했다.
김빛내리 연구단장은 “그동안 시행착오에 의존하던 RNA 치료제 설계에 분자적·이론적 근거를 제시한 것”이라고 말했다.
노성훈 교수는 “이미 완성된 구조가 아니라 단백질이 기능을 갖추어 가는 과정을 직접 관찰한 데 의미가 크다”며 “단백질 조립 원리를 규명함으로써 생물 현상 이해하는 새로운 관점을 제시할 것”이라고 밝혔다.
이번 연구 성과는 11일 국제학술지 '네이처'에 게재됐다.
이인희 기자 leeih@etnews.com
